Neurologische Erkrankungen verstehen

Forscherinnen und Forscher im Labor
Forscherinnen und Forscher im Labor
© Willibald Müller, KIT

Neurone im Gehirn sind rund um die Uhr im Einsatz: 86 Milliarden von ihnen kommunizieren pausenlos miteinander, damit wir weinen, lachen oder schlafen können. Nicht ganz unwesentlich bei dieser „Unterhaltung“ sind die Synapsen. Als Kontaktstelle zwischen den Nervenzellen „übersetzen“ sie das damit verbundene elektrische Signal in ein chemisches.

Molekulare Logik testen

Stephan Sigrist von der Freien Universität Berlin ist es erstmals gelungen, Struktur und Funktion von Synapsen einer lebenden Fruchtfliege im Nanometermaßstab zu betrachten – und zwar mithilfe einer hochauflösenden Lichtmikroskopie, der sogenannten Stimulierten Emissions-Mikroskopie (STED). Sie steigert die Auflösung der Fluoreszenzmikroskopie um ein Vielfaches und enthüllt bisher nicht auflösbare Substrukturen der molekularen Synapsenarchitektur. Sigrists Forschung trägt dazu bei, grundlegende Fragen des Nervensystems zu beantworten: beispielsweise danach, wie es sich ausbildet, aber auch danach, wie es sich an eine wechselnde Umwelt oder ans Alter anpasst. Im 2017 bewilligten DFG-Projekt „Nanoskalige Signaturen in der Organisation synaptischer Diversität“ will der Biochemiker gemeinsam mit zwei Arbeitsgruppen aus Frankreich den „molekularen Fingerabdruck“ von Synapsen bestimmen. Die Forscherinnen und Forscher wollen verstehen, wie verschiedene Synapsen in unserem Gehirn funktional diversifiziert werden und wie ihre Proteinarchitektur aussieht. Unbestritten ist, dass es im Gehirn verschiedene Synapsentypen gibt.

„Uns interessiert, ob die molekulare räumliche Anordnung der Synapsen in Zusammenhang mit einer bestimmten Funktionalität steht“, erklärt Sigrist. Während seine Arbeitsgruppe im Projekt die molekular-genetische Expertise beisteuert, sind die Pariser Kolleginnen und Kollegen Experten für die Synapsenphysiologie. Sie vermessen mit biophysikalischen Methoden die unterschiedliche Funktionalität von Synapsen und sind in der Lage, aus der rein elektrophysiologischen Analyse viele Informationen über deren Arbeitszustand herauszufiltern. „Jede Synapse hat ihre molekulare Textur, ihre Feinorganisation, und die messen wir in diesem Projekt gemeinsam aus“, sagt Sigrist.

Die Forscher manipulieren zunächst genetisch in Mäusen die Gerüstproteine der Synapse und schalten gezielt bestimmte Komponenten aus: „So können wir nachvollziehen, ob sich die funktionalen Eigenschaften der Synapse in der von uns vorhergesagten Weise ändern, ob unsere molekulare Logik trägt.“ Würde der „molekulare Fingerabdruck“ einer Synapse befriedigende Hinweise darauf liefern, wie sie „tickt“, ließen sich damit neuronale Netzwerke genauer modellieren und die Informationsprozessierung besser verstehen. Langfristig könnten die Projektergebnisse dazu beitragen, degenerative Nervenerkrankungen besser zu verstehen. „In diesem Zusammenhang stellen Synapsen einen Flaschenhals dar“, erklärt Sigrist. „Unsere Hoffnung ist es, dass unsere molekularen Fingerabdrücke Hinweise darauf liefern, welcher Art die Veränderungen sind, um daraus neue Therapieansätze zu entwickeln.“

Vitamen B3 als Hoffnungsträger

Die Hinweise, die molekulare Fingerabdrücke von Synapsen liefern, werden unter anderem für die sogenannte Friedreich-Ataxie benötigt, eine seltene neurologische Erkrankung, die in der Regel im Kindesalter oder im frühen Erwachsenenalter einsetzt und mit der in Deutschland rund 2000 Menschen leben. Bricht die Krankheit aus, verkürzt sich die Lebenserwartung der Betroffenen auf 20 bis 30 Jahre. Sie verlieren schleichend, aber unausweichlich Koordination und Feinmotorik, haben Gleichgewichts- und Sprechstörungen und sind schließlich auf einen Rollstuhl angewiesen. Bis heute gibt es weder eine Heilung noch eine Therapie, die den Krankheitsverlauf hinauszögern könnte. Der Neurologe Nikolaus Friedreich beschrieb die Krankheit erstmals 1863, die krankheitsauslösende Mutation wurde erst ein gutes Jahrhundert später entdeckt. Das beteiligte Gen befindet sich auf Chromosom 9 und enthält die Information für die Herstellung von Frataxin, einem Eiweiß, das wichtig für die Funktion der Mitochondrien – den Kraftwerken der Zelle – ist.

Der Frataxin-Mangel ist die Ursache für die Symptome der Ataxie, die rezessiv vererbt wird. Das bedeutet, dass beide Eltern, die nicht erkrankt, aber Anlageträger sind, eine Kopie des erkrankten und eine Kopie des gesunden Gens haben. Die Kinder, die – mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent – gleichzeitig von beiden Eltern die mutierte Kopie des veränderten Gens erhalten, erkranken. Hat das Kind hingegen nur ein verändertes Gen, erkrankt es nicht, ist aber Anlageträger und kann das Gen weitervererben. Von diesen sogenannten heterozygoten Anlageträgern ist bekannt, dass 50 Prozent der normalen Frataxin-Menge ausreichen, um gesund zu bleiben. „Vom biologischen Standpunkt her wäre es logisch, dass ein Ausgleich des Frataxin-Mangels bei noch nicht Betroffenen den Ausbruch der Krankheit verhindert oder bei bereits Erkrankten eine weitere Verschlechterung der Krankheitssymptome stoppt“, sagt Jörg B. Schulz, Direktor der Klinik für Neurologie und Sprecher des Zentrums für Seltene Erkrankungen an der RWTH Aachen. Gemeinsam mit seiner Kollegin Kathrin Reetz leitet er die „Randomisierte, doppel-blinde, Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie mit Parallelgruppen zur Untersuchung der Sicherheit und Effekte von Nikotinamid zur Behandlung der Friedreich-Ataxie“, die von der DFG seit 2017 im Rahmen des ERA-Net E-RARE gefördert wird.

Nikotinamid ist im Volksmund als Vitamin B3 bekannt und hemmt die Aktivität von bestimmten Enzymen, den Histon-Deacetylasen (HDAC). Als HDAC-Inhibitor wirkt es über einen epigenetischen Mechanismus. „In einer klinischen Machbarkeitsstudie konnte bei zwölf Patienten gezeigt werden, dass durch Vitamin-B3-Einnahme der Frataxin-Spiegel in den Blutzellen auf die Werte gesunder heterozygoter Anlageträger angehoben werden konnte“, erklärt Thomas Klopstock vom Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, der ebenfalls an der Studie beteiligt ist. Eine Frataxin-Erhöhung könnte möglicherweise die fortschreitende Erkrankung verlangsamen oder aufhalten. Diese Hypothese wollen die Forscher in der Studie, an der auch Einrichtungen aus Frankreich, Italien, Österreich und Spanien und Großbritannien beteiligt sind, belegen. 225 Erkrankte nehmen teil.

Untersucht wird, wie sich bei ihnen die Krankheitssymptome bei Vitamin-B3-Einnahme über den Zeitraum von zwei Jahren entwickeln. Dazu dokumentieren die Forscherinnen und Forscher die Aktivitäten des täglichen Lebens der Betroffenen, ihre motorischen und kognitiven Funktionen, die Herzfunktion, die Lebensqualität sowie Rückenmarksveränderungen. Damit könnte die Studie langfristig den Grundstein für eine neue Therapie legen.

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