Systematische Puzzlearbeit

Knochenmarkausstrich eines Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie.
Knochenmarkausstrich eines Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie.
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Michael Hallek und seine Kolleginnen und Kollegen vom Universitätsklinikum Köln sind auf der Suche nach einer optimalen Therapie, die die chronische lymphatische Leukämie (CLL) heilt. Bei Erwachsenen ist sie weltweit die häufigste Form von Blutkrebs, der sich bei manchen Betroffenen unter Behandlung weiter aggressiv entwickelt. Diese Herausforderungen der modernen Tumortherapie stehen unter anderem im Fokus der Klinischen Forschergruppe „Defekte in der zellulären DNA Damage Response als Ziel für neue, personalisierte CLL-Therapien“, die die DFG seit 2013 fördert und die 2016 in die zweite Förderperiode gestartet ist. Seit Jahren gehört das Team um Sprecher Hallek sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der klinischen Forschung zur Weltspitze.

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie entarten bestimmte weiße Blutkörperchen, die B-Lymphozyten. Sie stellen im gesunden Menschen Antikörper gegen Erreger von Infektionskrankheiten her und spielen somit eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr. Bei der CLL vermehren sich diese B-Zellen unkontrolliert und sind nicht mehr funktionsfähig. Das durchschnittliche Diagnosealter liegt bei 70 Jahren – was daran liegt, dass die Krankheit oft schleichend und unbemerkt verläuft und viele Jahre keine Beschwerden verursacht. Da heutzutage Blutuntersuchungen routinemäßig häufiger stattfinden, wird die CLL jedoch immer früher diagnostiziert. Die Folge: Inzwischen sind etwa 10 Prozent der Betroffenen bei der Dia­gnosestellung jünger als 55 Jahre.

Der Verlauf der Krankheit ist von Patient zu Patient sehr verschieden. Etwa ein Drittel von ihnen benötigt keine Therapie. Aber die CLL kann auch rasch und aggressiv fortschreiten. „Wir wissen, dass die CLL, obwohl sie unter dem Mikroskop immer gleich aussieht, genetisch sehr heterogen ist. Wir beginnen zu verstehen, welche Mutationen das Risiko erhöhen, dass die Erkrankung einen aggressiven Verlauf nimmt“, erklärt Christian Reinhardt, der die Klinische Forschergruppe leitet. „Für die Wahl einer maßgeschneiderten Behandlungsstrategie ist es notwendig, den individuellen Krankheitsverlauf der CLL möglichst frühzeitig abzuschätzen. Deshalb sequenzieren wir die DNA unserer Patienten.“

In den ersten drei Jahren der Förderung ist es der Forschergruppe gelungen, den genetischen Fehler der CLL zu kartieren. „Dadurch verstehen wir die Entstehung der Krankheit deutlich besser“, sagt Hallek. So ließen sich die Signalwege, die zur Zellentartung und schließlich zum Blutkrebs führen, nachvollziehen: „Wir wissen jetzt, welche Pathways betroffen sind.“ Dieses grundsätzliche Verständnis der Pathogenese liefert Ansatzpunkte für eine gezielt molekulargesteuerte Therapie. In der aktuellen Förderperiode wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verstehen, warum einige der Patienten nur schlecht oder gar nicht auf die neuen Medikamente ansprechen und wie diese Resistenzen entstehen – Herausforderungen der modernen Tumortherapie.

Leiter Reinhardt und Sprecher Hallek sind überzeugt davon, dass die neuen, molekulargesteuerten Kombinationstherapien modellhaft für die zukünftige Behandlung typischer Krebserkrankungen stehen. „Die CLL wird ein Paradigma in der Onkologie aufzeigen: Nur durch die Kombination von Substanzen wird es gelingen, Krebserkrankungen zu kontrollieren“, so Hallek. „Das wird zwar überall in der Krebstherapie angedacht, aber wir werden es bei der CLL möglicherweise erstmals zeigen.“

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